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光学纯的轴手性联萘化合物是众多功能材料、药理活性分子以及手性配体与催化剂的重要结构骨架，在材料化学、医药和不对称催化等领域中具有着广泛的应用。相对于传统的金属催化的交叉偶联反应，芳烃的直接碳氢键官能团化是构建此类骨架分子最直接的方式。南方科技大学化学系谭斌教授课题组长期从事有机催化的芳烃特定位点的选择性碳氢键不对称官能团化反应的研究。基于前期对于有机催化的偶氮活化芳烃邻位碳氢键策略的成功应用（Nat. Chem.2018, 10, 58；Nat. Catal.2019, 2, 314；Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59, 6775），近期作者成功实现了1-萘偶氮与2-萘酚的不对称交叉偶联反应。该催化体系采用酰基咪唑烷酮作为1-萘偶氮的活化基团，手性三氟甲基磷酰胺为催化剂，具有极高的化学反应速度和较好的立体选择性，单一的对位区域选择性以及广泛的官能团兼容性。
首先，作者在反应条件的筛选优化过程中发现，使用羧酸酯取代的1-萘偶氮与大位阻催化剂能以中等收率和对映选择性获得目标产物。对于磷酸酯取代的1-萘偶氮，虽然反应可控制产物的对映选择性，但其反应活性较低。最终筛选结果表明，酰基咪唑烷酮修饰的1-萘偶氮具有极高的反应活性和较好的立体选择性。确定最优反应条件后，作者考察了反应底物的官能团耐受性。结果显示，反应对于2-萘酚不同位置的各类取代基（如卤素、醚、酯、酮、三氟甲基、烷基、烯基、炔基、硼酸酯等）均有很好的兼容性。此外，对呋喃、噻吩类杂环取代的2-萘酚，该反应也表现出良好的适用性，且反应时间大多数情况下可以在2-30分钟内实现完全转化。
同时，作者还对1-萘偶氮的适用范围进行了考察。结果显示，卤素、烷基、（杂）芳基、磺酸酯取代的1-萘偶氮均能以较高的收率和对映选择性获得目标产物。然而，对于3-位甲基取代的1-萘偶氮，由于反应中底物与催化剂结合时存在较大的空间位阻，从而影响了相应产物的立体控制。此外，作者还对不同类型的1-萘偶氮和2-萘酚底物进行了交叉考察，结果表明该催化体系具有较好的底物兼容性。
最后，作者还探索了轴手性化合物的转化与应用。在放大实验中，作者通过延长反应时间降低催化剂的使用量，从而获得相同产率和对映选择性的目标产物。相应的联芳基轴手性化合物可以通过简单的化学转化（如脱保护、C-P键与C-B键偶联）进一步获得多样性的功能化新型轴手性分子。此外，路易斯酸促进的手性联萘氨基酚通过Paal-Knorr反应可以高效合成包含碳碳键与碳氮键在内的双重轴手性分子。
论文信息：
Organocatalytic Atroposelective Cross-Coupling of 1-Azonaphthalenes and 2-Naphthols
Bing-Chao Da, Dr. Yong-Bin Wang, Dr. Jun Kee Cheng, Dr. Shao-Hua Xiang, Prof. Dr. Bin Tan
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202303128
来源：WileyChem
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