生物制药考研，生物制药考研方向及科目
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2022年，在美国制药经理人杂志公布的全球制药企业top 50榜单中，恒瑞、石药、中国生物制药上榜。
作为我国最有可能冲击全球药企TOP10的“种子选手”，经过近五年集采转型期，如今它们实力如何？
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据2022年报数据显示，恒瑞营收为212.75亿元，同比下降17.87%；石药营收309.37亿元，同比增长11%；中国生物制药287.8亿元，同比增长7.1%。
以下为国内3家制药巨头2022年年报分析。
恒瑞：
内生发展与对外合作并重，
积极寻求出海
4月22日，恒瑞发布了2022年年报和2023年一季度报，虽然没能逆转自身困境，但是好消息是一季度实现营收55亿元，同比增长0.25%，净利润12.39亿元同比增长0.17%，业绩已经止住颓势，转向增长。
2022年恒瑞医药实现营收212.75亿元，同比下降17.87%，其中创新药销售收入81.86亿元，归母净利润39.06亿元，同比下降13.77%。主要影响因素有三个方面：集采、医保、以及日常诊疗业务量缩减。
首先，集采对营收的影响仍在，2021年9月开始执行的第五批集采和去年11月执行的第七批集采总计减少30亿营收。
第二，自2022年1月1日起，阿帕替尼、吡咯替尼、硫培非格司亭、瑞马唑仑、氟唑帕利、海曲泊帕等多款创新药执行新的医保谈判价格，医保销售价格平均下降33%，加之产品准入难，创新药收入增长较慢，有些创新药甚至销售金额同比有所下降。
第三，2022年相当一部分医疗机构日常诊疗业务缩减，影响了产品销售（如麻醉产品）。
目前，恒瑞已经有13款创新药上市，这些上市的创新药仍在进行后续临床研究拓展适应症。
其中，马来酸吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌、羟乙磺酸达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑治疗一线HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌已经处于上市申请。
图1 已上市创新药后续临床研发管线
来源：恒瑞企业年报
恒瑞在研创新药管线，主要是集中在抗肿瘤、代谢性疾病、风湿免疫、心血管、抗感染、眼科、呼吸系统、疼痛管理、肾病以及其他领域。
经过多年的布局恒瑞的创新药迎来收获期，39项在研管线进入临床3期及以上阶段：
其中抗肿瘤领域有9项，代谢性疾病里领域8项，风湿免疫11项，心血管领域3项，抗感染2项，眼科2项，疼痛管理2项，其他领域2项。
最值得期待的是一款ADC药物SHR-A1811。
SHR-A1811是恒瑞自主研发的HER2 ADC产品，可通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡，是目前进展最快的ADC药物。
恒瑞针对SHR-A1811开展了乳腺癌多个分型、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌等多个实体瘤的临床探索，上述均为大癌种有望成为重磅产品，针对HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌两项临床研究已经进入3期。
恒瑞在AACR上公布了SHR-A1811在HER2表达/突变的不可切除晚期或转移性实体瘤中开展的临床Ⅰ期试验数据，ORR为61.6%（154/250），6个月PFS率为73.9%，亚组方面SHR-A1811在HER2阳性乳腺癌患者中的ORR达到81.5%，SHR-A1811在HER2低表达乳腺癌的ORR可达55.8%，介于DS-8201的me-too和me-better区间。
图2 SHR-A1811临床进展情况
图片来源：恒瑞企业年报
恒瑞通过持续的研发投入，保障新药发现和临床开发项目的同时，建立了一批具有自主知识产权的新技术平台，如蛋白水解靶向嵌合物（PROTAC）、分子胶、抗体偶联药（ADC）、双/多特异性抗体、mRNA、生物信息学、转化医学等。
其中，已有6个新型、具有差异化的ADC分子成功获批临床，抗HER2 ADC产品SHR-A1811快速进入临床Ⅲ期研究阶段；1个PROTAC分子已处于临床研究阶段，1个PROTAC分子正在申报临床；PD-L1/TGFβ双特异性抗体药物SHR-1701快速推进多项临床Ⅲ期研究，新一代TIGIT/PVRIG融合蛋白已顺利开展临床研究，还有10多个First-in-class/Best-in-class双/多特异性抗体在研。
图3 恒瑞的主要技术平台
图片来源：恒瑞企业年报
在研发投入方面，2022年恒瑞累计研发投入达到63.46亿元，同比增加2.29%，研发投入占销售收入的比重提升至29.83%，海外投入共计12.72亿元，占总体研发投入的比重达到20.04%。
去年恒瑞内生发展与对外合作并重，在内生发展基础上稳步推进国际化战略，获得了长足进步：
2022年6月，海曲泊帕乙醇胺片用于恶性肿瘤化疗所致血小板减少症适应症（CIT）获FDA授予的孤儿药资格认定。
首个国际多中心Ⅲ期临床研究——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已达到主要研究终点。2022年10月联合阿帕替尼治疗晚期肝癌一线治疗适应症与FDA完成Pre-BLA沟通会，已经正式全面启动美国FDA BLA递交准备工作。
在中国、美国等12个国家和地区开展氟唑帕利胶囊联合醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的国际多中心Ⅲ期研究。
图4 海外创新药主要临床研发管线
图片来源：恒瑞企业年报
石药：
在全球前沿新技术领域“争奇斗艳”
2022年石药集团实现营收309.37亿元，同比增长11%，净利润为60.91亿元同比增长8.7%。
主要包括成药业务、原料产品业务以及功能食品三大块：
成药业务营收245.20亿元（包括授权费收入人民币1.86亿元），较去年增加8.1%。神经领域81.08亿（7.5%），抗肿瘤领域74.15亿（-3.8%），抗感染领域35.4亿（20.1%），血管领域28.29亿（4.5%），呼吸系统和消化系统虽然增长超50%，但是基数很低不到10亿元。
原料产品业务营收44.5亿，其中维生素C的营收为25.29亿元，增长17.7%，抗生素等营收增加15.1%达到19.2亿元。
功能食品及其他业务营收为19.66亿元。
图5 石药三大业务营收概览
图片来源：石药企业年报
目前，石药在研创新药项目有逾110个，其中大分子约40个、小分子约40个、新型制剂约30个。
2022年全球独家创新制剂多恩达（盐酸米托蒽醌脂质体注射液）及中国首个获批PI3K抑制剂克必妥（度维利塞胶囊）分别于1月及11月上市销售。2023年3月，新型冠状病毒mRNA疫苗(SYS6006)在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疾病(COVID-19)。
2022年石药研发费用为39.87亿元，同比增长16.1%。临床研究入组人数超越2021年，有超过50项在研新药处于临床阶段，其中9项已递交上市申请，16项处于关键临床试验阶段。
图6 上市申请和关键临床的药物
图片来源：石药企业年报
石药已经建立多个创新研发平台，涵盖小分子、大分子、纳米制剂、抗体药物偶联物(ADC)、信使核酸(mRNA)疫苗及小干扰核酸(siRNA)药物等，其中纳米制剂技术平台已成功开发出4个纳米剂型的重磅产品。
目前，研发管线中多于5个产品都是具有全球专利及极具市场价值的重磅产品。
两款ADC药物SYSA1801(Claudin18.2 ADC)、SYS6002(Nectin-4 ADC)的海外权益分别对外授权给美国Elevation Oncology,Inc.和Corbus Pharmaceuticals,Inc.两款药物可为公司最多带来15多亿美元潜在销售里程碑付款以及销售提成。
中国生物制药：
新冠红利消失后，
持续推进由仿到创
中国生物制药2022年收入287.8亿元，同比增长7.1%，利润50亿同比下降70%，主要是新冠疫苗收入减少。
5年内上市的新产品收入125亿，占营收的43.5%，同比增长19.8%；抗肿瘤药物收入达到91.9亿元，占营收的14.3%；创新药收入67.5亿，占营收的23.5%。
图7 中国生物制药营收概览
图片来源：中国生物制药企业年报
2022年中国生物制药研发投入为44.54亿元，占收入的15.5%，其中创新药和生物药研发投入占比超过74%，同比增长19%。抗肿瘤领域研发投入占比超过75%，同比增长15%。
目前，其上市的药物主要集中在抗肿瘤用药、肝病用药、呼吸系统用药、外科/镇痛用药、心脑血管用药领域。
肿瘤领域共有40项的创新药处于临床申请及以上开发阶段，其中4个产品处于上市申请，4个产品处于临床3期。预计肿瘤领域在未来3年将有8个创新药和11个生物类似药或仿制药获批上市。
福可维（盐酸安罗替尼胶囊）目前已获批五个适应症：三线非小细胞肺癌、三线小细胞肺癌、软组织肉瘤、甲状腺髓样癌和分化型甲状腺癌。
另外，与PD-L1联用用于治疗一线小细胞肺癌的3期临床试验已完成中期分析。安罗替尼还有12个新适应症的临床研究已经进入3期。
肝病领域共有8个创新药物处于临床申请以及开发阶段，包括一个产品处于3期临床，4个产品处于临床2期。预计肝病领域未来3年将有4个生物类似药或仿制药获批上市。
呼吸系统领域共有10款创新药物处于临床申请及以上开发阶段，其中1款产品处于上市申请阶段（恩司特韦（3CL蛋白酶抑制剂）是一款新型口服COVID-19治疗药物），5款处于2期临床。另外还有6款生物类似药或者仿制药物处于上市申请阶段，2个产品处于临床3期。公司预计呼吸系统领域未来三年将有1款创新药、8个生物类似药或者仿制药上市。
外科/镇痛领域共有3款创新药候选药物处于临床申请及以上阶段，其中2个产品处于3期。另外还有10个外科/镇痛领域的生物类似药或仿制药进入临床阶段，其中4款处于上市申请，5款处于临床3期。公司预计在此领域未来三年将有2款创新药物和9款生物类似药或仿制药获批上市。
小结
经过近几年的发展，恒瑞、石药、中国生物制药在体量和研发管线的丰度上已经具备了一定的竞争力，正努力去海外获得更加广阔的市场。
但这三家制药巨头正处于me too/me better向FIC或者BIC的过渡时期，需要时间和技术的积累，特别是研发投入金额还有明显差距，巨轮转型尚需时日。
参考资料：
1.恒瑞、石药、中国生物制药2022年年报
2.生物制药小编：恒瑞终赶上ADC发展浪潮
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